Die Geschichte des Mosasaurus ist untrennbar mit den Anfängen der Paläontologie verknüpft. Der erste Schädel (TM 7424, heute im Teylers Museum, Haarlem) wurde 1764 von Steinbrucharbeitern entdeckt und 1766 von Lt. Jean Baptiste Drouin eingesammelt. Um 1780 wurde ein zweiter, vollständigerer Schädel gefunden (MNHN AC 9648, heute der Holotyp). Der Armee-Chirurg Johann Leonard Hoffmann erkannte die Bedeutung des Fundes und korrespondierte mit führenden Naturforschern seiner Zeit. Petrus Camper hielt das Fossil zunächst für einen Wal (1786), sein Sohn Adriaan Gilles Camper erkannte 1799 die Verwandtschaft mit Echsen, und Georges Cuvier bestätigte 1808 die Klassifikation als riesiges ausgestorbenes Reptil. Der Gattungsname Mosasaurus wurde 1822 von William Daniel Conybeare geprägt, der Artname M. hoffmannii 1829 von Gideon Mantell – zu Ehren Hoffmanns.
Eines der bemerkenswertesten Kapitel der Naturgeschichte spielt sich im Kontext der Französischen Revolution ab: Nach der Eroberung Maastrichts 1794 wurde der berühmte Schädel von französischen Truppen beschlagnahmt und 1795 nach Paris ins Muséum national d'Histoire naturelle überführt, wo er bis heute aufbewahrt wird. Das Naturalis Biodiversity Center in Leiden fordert seit 2023 die Rückgabe. Die Taxonomie war über zwei Jahrhunderte hinweg problematisch – M. hoffmannii diente als „Wastebasket-Taxon", dem bis zu 50 Arten zugeschrieben wurden. Erst Street & Caldwell (2017) führten die erste korrekte Diagnose durch und reduzierten auf fünf gültige Arten. Aktuell gibt es zudem eine Nomenklatur-Debatte: Schulp et al. (2024) empfehlen nach ICZN Art. 33.2.3.1 die Schreibweise „hoffmanni" (ein i), während Street & Caldwell (2017) „hoffmannii" (zwei i) verwenden. Beide Varianten sind derzeit in der Literatur vertreten.